Stručno mišljenje o inzulinima

Kada se šećerna bolest komentira u javnosti, uglavnom se govori o trošku liječenja. Repetitivno se ističe kako je trošak komplikacija bolesti višestruko veći od same farmakoterapije. Često se ističe veća „učinkovitost“ analoga kao značajna prednost u odnosu na referentni, humani rekombinantni inzulin. Termin „učinkovitosti“ odnosi se na farmakodinamiku i farmakokinetiku modaliteta početka, vrška i prestanka djelovanja inzulina nakon supkutane primjene. Skromne razlike u pogledu smanjenja učestalosti hipoglikemija (osobito noćnih), poboljšano snižavanje postprandijalne glikemije uz predvidivi dnevni ritam doziranja u usporedbi s referentnim inzulinom od velikog su kliničkog i terapijskog značaja gotovo isključivo kod osoba s tipom 1 šećerne bolesti. Drugim riječima, tzv. „isplativost“ analoga ovisi o tipu šećerne bolesti, ali i vrsti analoga, što po nijansi molekularne strukture, što po nastupu brzine djelovanja.

Racionalna, na dokazima utemeljena farmakoterapija govori kako u tipu 2 šećerne bolesti, za pacijente koji zahtijevaju liječenje inzulinom, ne vrijede ista pravila: analozi u liječenju tipa 2 šećerne bolesti nisu učinkovitiji, osim kada se de facto klasificira kao tip 1 (apsolutna inzulinopenija) ili drugim izdvojenim situacijama. Unatoč tome, analozi su iracionalno preplavili tržište i poskupjeli cijenu inzulina na tržištu za 10 – 50 %.

Giganti proizvođača fokusirali su se isključivo na svoje patentne proizvode, izoliravši se od proizvodnje i marketinga humanih inzulina, čime i on postaje skuplji, ali i dobiva na značaju. To je ključni faktor koji je povećao cijenu inzulinskih preparata do razine da je gotovo 90 % zemalja od 2014. do danas uvela nadoplatu za inzulinske analoge u oba tipa šećerne bolesti, „referencirajući“ se pri tome na tip 1 šećerne bolesti (udjelom nadoplate) i na analoge koji su pokazali ranije navedene prednosti. Na svjetskoj je razini to inzulin lispro kao kratkodjelujući, odnosno glargin U100 kao dugodjelujući inzulin. Ovo je prvi pokušaj ujednačavanja inzulina koji nedvojbeno nisu isti, kao ni tipovi bolesti.

Da je činjenica da preparate inzulina nikako ne možemo, ni po kojem kriteriju, ujednačiti, govori i neuspjeh ujednačavanja na razini kliničke prakse, jer ova dva analoga nikako nisu u svakog oboljelog terapija od prvog izbora. Dodatno, detemir je jedini analog koji je dosegnuo razinu dokaza za sigurnost primjene u trudnoći. Doima se paradoksalnim, dakle, ujednačavanje cijena bazalnog inzulina prema glarginu U100 bez dodatnih tumačenja i/ili potpuno suprotno, s druge strane prema apidri ili glulizinu dok je lispro svjetski standard. O tome ni jedno stručno društvo ne daje jasan stav.

Nakon 15 godina kliničke upotrebe analoga, njihova biologija nije još do kraja istražena, a na tržištu se već pojavljuju biološki slični inzulini. Biosličan lijek je biološki lijek za koji je dokazana sličnost u pogledu kakvoće, biološke aktivnosti, sigurnosti primjene i djelotvornosti s odobrenim izvornim biološkim lijekom. Nakon potvrde biosličnosti, biosimilar se oslanja na iskustvo stečeno primjenom izvornog biološkog lijeka u pogledu sigurnosti i učinkovitosti, čime se izbjegavaju ponavljanja kliničkih ispitivanja koja su već provedena za izvorni biološki lijek. Sigurnost biosličnih lijekova prati se jednako kao i sigurnost svih ostalih novih lijekova te ne postoje specifični zahtjevi za biosimilare, a Europsko javno izvješće o ocjeni dokumentacija o lijeku (EPAR) je trenutno osnovni referentni izvor dodatnih informacija o biološki sličnim lijekovima.

Zbog manjkavosti rezultata kliničkih ispitivanja, javlja se strah od neželjenih imunih reakcija (imunogeničnost), što dovodi do izostanka transparentnih  smjernica zamjenjivosti biosličnih lijekova. Strah je temeljen na neznanju pa pojedine zemlje imaju otvoreniji stav prema biosimilarima te stav da je imunogeni potencijal jednog biosimilara ekvivalentan drugome ili pak i ekvipotentan. Svaki biosimilar ima i predodređen materijal za primjenu. Ovo posljednje valja imati na umu, ne samo kada se govori o učinkovitosti i suradljivosti primjene lijeka, već valja obratiti pažnju i na reperkusije cjenika za potrošni materijal koji podiže tržišnu cijenu biosimilara uslijed čega njihova pojava na tržištu nije značajno oborila cijenu analoga. Biosimilari istog aktivnog molekularnog sastava nisu dokazali ni ekvipotentnost pa ni ekvivalentnost, zbog čega je svaki biosimilar referentnog analoga potrebno posebno razmotriti prilikom stavljanja na tržište. I dok je u svakoj struci pojavljivanje biosimilara obično pozdravljeno, u dijabetologiji nije. Uzrok proizlazi iz niza proceduralnih i upitnih postupaka većinom temeljenih na nepoznavanju „bio“ lijeka, dok nismo istovremeno svjesni koliko ne poznajemo ni 20 godina prisutne analoge, a danas ih „referenciramo“, vjerojatno prema onome za koji smatramo da je najsigurniji. A da je tako, vjerojatno bismo raspoznavali veće razlike između dva glargina.

Biosimilari su obavijeni velom tajne koji susjedne zemlje pokušavaju razjasniti i zauzeti jasan stav prema njima. I dok su biosimilari možda skora budućnost liječenja praćena povlačenjem originalnog lijeka, mi smo još uvijek daleko od upotrebe biosimilara, iako Međunarodna dijabetološka federacija (IDF) potiče njihovu primjenu, vjerojatno vođena idejom konačnog upoznavanja lijeka. Gotovo svaka država ima svoje mjesto farmakoterapijskog slijeda, kako nalažu i stavovi vodećih međunarodnih udruženja: NICE I IDF.

U okviru mjera predostrožnosti i učinkovitosti, biosimilari su analozi od izbora u liječenju tipa 2 šećerne bolesti, a analozi u tipu 1. To je reprezentativan primjer pokušaja redukcije troška liječenja, ako je ono uistinu nužno u tipu 1 šećerne bolesti. Što se tiče tipa 2, učinkovitija ušteda bi se mogla ostvariti preispitivanjem potrebe za paletom gotovo svih iz skupine neinzulinskih injektibilnih i neinjektibilnih preparata kojima uz glikemiju liječimo i debljinu uz istu ili manju nadoplatu doli sami inzulin koji je u tipu 1 šećerne bolesti life saving terapija i zbog toga mora biti svima dostupan bez doplate.

Osobnog sam stava da bismo se kao struka, ali i kao nositelji velikog udjela materijalnih priljeva u riznicu Hrvatskog zdravstvenog osiguranja trebali pozabaviti proučavanjem biosimilara prije njihove diskriminacije, ali i razjašnjavanju nejasnoća oko preostalih pitanja na temu analoga.

Svakako je potrebno racionalizirati popis neinzulinskih hipoglikemika na osnovnoj i dopunskoj listi na razinu koja bi bila znanstveno i stručno opravdana. Razlika i potreba za nadoplatom ovdje je čak i jasno definirana višestrukim kriterijima od kojih većina zahtjeva i visoki stupanj adipoziteta i/ili razvijenih vaskularnih komplikacija. Isto tako, postoje razlike u postotku doplate zavisno radi li se potpuno novoj molekuli čiji razvoj opravdava i cijenu, sabijanju molekula u svrhu produženja djelovanja ili pak „običnim“ analozima ili humanom inzulinu.

Dva su opravdana razloga za doplatke medicinskih proizvoda i usluga. Prvi je da plaćanje osigurava vlasništvo: zahtijevajući nominalnu isplatu za one koji nisu siromašni, to pojačava ideju da to nije dobročinstvo, već zajednička društvena obveza onih koji pružaju i onih koji primaju zdravstvenu skrb. Drugim riječima, oni koji koriste neopravdano mnogo usluga trebali bi pružiti dodatnu podršku sustavu. Drugi legitimni razlog je što obeshrabruje zlonamjerno korištenje zdravstvenog sustava: ako imate prehladu uslijed koje vas boli glava, vjerojatno ne biste trebali ići na MR (magnetnu rezonancu).

Napomena: Tekst je stručno mišljenje i osobni stav autorice.